Tại Hội nghị Trung ương 7 họp tại làng Đình Bảng, Từ Sơn, Bắc Ninh từ ngày 6 đến ngày 9 tháng 11 năm 1940, Đặng Xuân Khu được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương cùng Hoàng Văn Thụ,Hoàng Quốc Việt và được cử làm Quyền Tổng Bí thư Đảng thay Nguyễn Văn Cừ.

Tháng 5 năm 1941, tại Hội nghị Trung ương 8 họp tại Cao Bằng, ông được bầu làm Tổng Bí thư Đảng Cộng sản Đông Dương, kiêm Trưởng ban tuyên huấn Trung ương, kiêm Chủ bút báo "Cờ giải phóng" và "Tạp chí Cộng sản", Trưởng ban Công vận Trung ương.

Trên số đầu tiên của tờ Cờ Giải Phóng (Cơ quan ngôn luận của Đảng Cộng sản Đông Dương) ra ngày 10-10-1942 bắt đầu xuất hiện bút danh Trường Chinh.[3]

Năm 1943, ông bị thực dân Pháp kết án tử hình vắng mặt.

Tháng 3 năm 1945, Đặng Xuân Khu triệu tập và chủ trì Hội nghị Thường vụ Trung ương (Tổ chức tại Chùa Đồng Kỵ, Từ Sơn, Bắc Ninh) ra Chỉ thị nổi tiếng "Nhật Pháp bắn nhau và hành động của chúng ta", xác định thời cơ Tổng khởi nghĩa giành chính quyền. Trong giai đoạn chuẩn bị Cách mạng tháng Tám 1945, tại Hội nghị toàn quốc của Đảng do ông chủ trì, ông được cử phụ trách Ủy ban Khởi nghĩa toàn quốc.

Cuối năm 1945, nhằm mục đích tránh những bất lợi về chính trị và tạo điều kiện thuận lợi hơn trong chỉ đạo phong trào Việt Minh, Đảng Cộng sản Đông Dương rút vào hoạt động bí mật nên tuyên bố tự giải tán, chuyển thành Hội nghiên cứu chủ nghĩa Mác ở Đông Dương do ông làm Hội trưởng.

Khi cuộc cuộc kháng chiến toàn quốc nổ ra, để xác định mục tiêu và cổ vũ tinh thần cho những người kháng chiến, ông đã viết loạt bài báo nổi tiếng với tựa đề "Kháng chiến nhất định thắng lợi", đăng trên báo "Sự thật" từ số 70 (4 tháng 3 năm 1947) đến số 81 (1 tháng 8 năm 1947). Đại tướng Võ Nguyên Giáp nhận định: "Bác Hồ là linh hồn của cuộc kháng chiến chống Pháp, nhưng đề ra đường lối cụ thể, chỉ đạo cụ thể về lý luận với cuốn Kháng chiến nhất định thắng lợi, là do anh Trường Chinh".[4]

Năm 1951, tại Đại hội lần thứ hai của Đảng, (đổi tên thành Đảng Lao động Việt Nam), Trường Chinh được bầu lại vào Ban Chấp hành Trung ương và giữ chức Tổng Bí thư cho đến tháng 10 năm 1956. Ngay sau khi ông tái bầu Tổng Bí thư, báo Cứu quốc của Liên Việt đã đăng bài giới thiệu, đánh giá: "Người ta có thể nói, Hồ Chủ tịch là linh hồn của cách mạng và kháng chiến, thì ông Trường Chinh là bàn tay điều khiển, chỉ huy.[5]